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利用SOS反应核心复合物相互作用位点作为抗耐药抑制剂候选靶点的方法
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叶子克
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本成果鉴定细菌抗生素耐药阻断剂理性设计的关键靶点。RecA和LexA蛋白是病原菌应急反应的核心组分,是细菌应急反应修复系统激活的关键靶点。根据RecA、 LexA和UmuD基因序列,研究团队构建重组表达质粒并体外纯化、重构细菌应急反应核心复合物RecA-LexA和DNA诱变修复激活复合物RecA-UmuD,首次解析复合物的空间结构,首次鉴定大肠杆菌RecA-LexA和RecA-UmuD的关键相互作用位点,首次明确相互作用氨基酸在病原菌中的保守性,首次提出RecA-LexA和RecA-UmuD相互作用位点可作为抗耐药抑制剂候选靶点的可能性,这对多种病原菌耐药阻断抑制剂的理性设计有重大的指导价值,将大步加速抗细菌药物的研发过程。

据研究统计,2019年全球有127万人死于抗生素耐药菌感染。如果不采取措施,2050年全球死于细菌耐药的病人预计将达到1000万,超过死于癌症的病人。细菌耐药性(drug resistance)的进化机制不仅是生物演化的基础问题,更是影响全世界卫生健康的迫切难题。

我国是耐药菌流行较为严重的国家,细菌耐药问题不仅加大了感染患者的治疗难度,也加剧了国家经济负担,因此我们迫切需要新的抗菌药物作为战略储备。

SOS反应是细菌应对DNA损伤的整体反应,对细菌耐受各类刺激因素干扰顺利存活极其重要。其中,SOS反应诱变修复系统能提高细菌基因组突变频率,增加遗传多样性、细菌耐药性和生存适应性。因此,利用SOS反应核心复合物的关键作用信息,进一步研发特异性阻断剂有望减缓细菌耐药的产生。

研究团队针对行业痛点,通过冷冻电镜三维螺旋重构的方法分别解析细菌应急反应核心复合物RecA-LexA和DNA诱变修复激活复合物RecA-UmuD的高分辨率结构,首次明确RecA识别结合机制以及SOS反应核心复合物的关键作用信息。同时,团队运用常规负染电镜和体外生化实验,验证结构揭示的关键作用残基突变会明显损害RecA纤维促进LexA和UmuD自我切割活性,证实该结构信息具有生物学相关性。

后续通过对家族蛋白序列分析,研究团队首次发现核心复合物识别结合位点在整个细菌RecA蛋白家族中十分保守,这预示着该识别结合机制能应用于其它病原菌SOS反应调控机制。

该技术为抗生素抗耐药抑制剂筛选提供潜在的解决方案,有望加快抗生素耐药阻断剂研发进程。


商品类型 技术成果 项目阶段 试生产 成果权属 独占
技术领域 医药生物技术 生物与新医药 生物治疗技术和基因工程药物 交易方式 股权投资 有效期至 2023-12-31
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